近日《自然》刊物刊出了一篇文章，指由美國和南韓組成的研究團隊，首次成功在人類胚胎修復突變基因，有助預防一種遺傳性心臟病，此病多數無明顯病徵，很多時年輕田徑運動員因為此病而猝死。究竟這個新突破點解咁巴閉？今次小弟試從科學的角度為大家解釋一下。
這套基因編輯技術簡稱為 CRISPR-Cas9，主要是由 RNA 和蛋白酶組成的複合物，RNA 的作用就好像「導航員」，帶領蛋白酶到指定的位置，移除和修改指定的DNA，好像電腦的 cut and paste。所以，研究員透過設計「導航員」（RNA排列），就可以指定修改某個病變基因。
CRISPR-Cas9 也不是新技術，已出現了數年，大家亦可能已聽聞過相關新聞。以往 CRISPR-Cas9 多數用在培植細胞或動物肧胎上，首次使用在人體是2016年，中國研究團隊嘗試把經過 CRISPR-Cas9 處理的細胞，放進癌症病人體內醫治癌症。而使用 CRISPR-Cas9 在人類胚胎的研究刊物，近年也只有三份。
若要預防遺傳性疾病，理應在胚胎初始階段進行基因修復最好，因為卵子受精後，細胞不斷分裂和增加，由於病變基因每個細胞也有，要修復的細胞數目便愈來愈多，令修復過程變得困難。但若果由胚胎的第一步開始，當你還是單細胞，第一次細胞分裂前能夠進行修復的話，往後複製出來的每一個細胞，也會是正常、已修復的版本了。
實際進行時，有兩個常遇見的技術難題。第一，雖然 CRISPR-Cas9 有一定準確度，但仍然有機會出現錯誤，比如修改了指定位置以外的 DNA (off-target)，繼而導至致命或致病的突變。第二個難題是鑲嵌情況（mosaicism)，即是只有部分細胞成功被修復，其餘仍然是原本帶有病變基因的細胞（圖：Nature 2017）。
問題雖難，聰明的研究團隊仍找到解決方法。之前使用 CRISPR-Cas9 的方法，是把 CRISPR-Cas9 的 DNA 放入細胞，DNA 就好像「指示」，細胞好像「工廠」，工廠按指示製造 CRISPR-Cas9 複合物，複合物再去作基因修復工作。問題來了，這樣雖然可以成功生產複合物，但控制不到過程，控制不到數量，若有太多 CRISPR-Cas9 複合物，off target 的情況會更嚴重，導致更多基因突變 （mutation），弄巧反拙。其實在受精卵第一次分裂前，需要修復的突變基因只有一組，用不著大量的 CRISPR-Cas9 複合物。今次研究的不同之處，是不放DNA，反而是事前準備好 CRISPR-Cas9 複合物，然後連同精子直接打進卵子內，故此受精的那一刻，CRISPR-Cas9 複合物已經存在，可以立即進行修復工作，同時間複合物本質上不穩定，會慢慢自然消失，不用擔心生產或積聚過多 CRISPR-Cas9 複合物在細胞，導致不必要的基因突變。
至於鑲嵌情況的處理，由於精子和 CRISPR-Cas9 複合物是同一時間被放入卵子，很大機會在細胞受精、進行第一次分裂前，CRISPR-Cas9 複合物已替指定基因進行修復。研究團隊發現，42個成功的實驗胚胎當中，只有1個出現鑲嵌情況，這是十分高的成功率。相比之下，若受精18小時後才注入 CRISPR-Cas9 複合物，54個實驗胚胎當中，有13個出現鑲嵌情況，成功率相差甚遠。
技術新突破雖然令人雀躍，也引來一場道德爭議，有人擔心從此會出現「設計人類」，大家按喜好為下一代設計想要的能力或樣貌之類，比如變得聰明、眼睛顏色等等。但其實這新技術仍然跟「設計人類」有一段距離，因為實驗中研究員有提供修復用的 DNA template，當病變基因被移除後，細胞可以選擇用研究員提供的 DNA template 或媽媽的 DNA 作為修復時的藍本。若細胞選擇研究員提供的 DNA template，便意味著我們有更大的撑控，可以隨意加插人工設計的基因，然而，細胞選擇了使用媽媽的DNA作修復藍本，即是說，細胞傾向使用原有的基因，人類還未可以隨意操控生命啊。
References:
Cyranoski, D. 2016. CRISPR gene-editing tested in a person for the first time. Retrieved from http://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988
Winblad, N. & Lanner F. 2017. Nature. Biotechnology: At the heart of gene edits in human embryos. Retrieved from http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23533.html?foxtrotcallback=true
Ledford, H. 2017. Nature. CRISPR fixes disease gene in viable human embryos. Retrieved from
https://www.nature.com/news/crispr-fixes-disease-gene-in-viable-human-embryos-1.22382