熱血時報 | 基因編輯技術新突破,點解咁巴閉?

基因編輯技術新突破,點解咁巴閉?



基因編輯技術新突破,點解咁巴閉?

近日《自然》刊物刊出了一篇文章,指由美國和南韓組成的研究團隊,首次成功在人類胚胎修復突變基因,有助預防一種遺傳性心臟病,此病多數無明顯病徵,很多時年輕田徑運動員因為此病而猝死。究竟這個新突破點解咁巴閉?今次小弟試從科學的角度為大家解釋一下。

這套基因編輯技術簡稱為 CRISPR-Cas9,主要是由 RNA 和蛋白酶組成的複合物,RNA 的作用就好像「導航員」,帶領蛋白酶到指定的位置,移除和修改指定的DNA,好像電腦的 cut and paste。所以,研究員透過設計「導航員」(RNA排列),就可以指定修改某個病變基因。

CRISPR-Cas9 也不是新技術,已出現了數年,大家亦可能已聽聞過相關新聞。以往 CRISPR-Cas9 多數用在培植細胞或動物肧胎上,首次使用在人體是2016年,中國研究團隊嘗試把經過 CRISPR-Cas9 處理的細胞,放進癌症病人體內醫治癌症。而使用 CRISPR-Cas9 在人類胚胎的研究刊物,近年也只有三份。

若要預防遺傳性疾病,理應在胚胎初始階段進行基因修復最好,因為卵子受精後,細胞不斷分裂和增加,由於病變基因每個細胞也有,要修復的細胞數目便愈來愈多,令修復過程變得困難。但若果由胚胎的第一步開始,當你還是單細胞,第一次細胞分裂前能夠進行修復的話,往後複製出來的每一個細胞,也會是正常、已修復的版本了。

實際進行時,有兩個常遇見的技術難題。第一,雖然 CRISPR-Cas9 有一定準確度,但仍然有機會出現錯誤,比如修改了指定位置以外的 DNA (off-target),繼而導至致命或致病的突變。第二個難題是鑲嵌情況(mosaicism),即是只有部分細胞成功被修復,其餘仍然是原本帶有病變基因的細胞(圖:Nature 2017)。



問題雖難,聰明的研究團隊仍找到解決方法。之前使用 CRISPR-Cas9 的方法,是把 CRISPR-Cas9 的 DNA 放入細胞,DNA 就好像「指示」,細胞好像「工廠」,工廠按指示製造 CRISPR-Cas9 複合物,複合物再去作基因修復工作。問題來了,這樣雖然可以成功生產複合物,但控制不到過程,控制不到數量,若有太多 CRISPR-Cas9 複合物,off target 的情況會更嚴重,導致更多基因突變 (mutation),弄巧反拙。其實在受精卵第一次分裂前,需要修復的突變基因只有一組,用不著大量的 CRISPR-Cas9 複合物。今次研究的不同之處,是不放DNA,反而是事前準備好 CRISPR-Cas9 複合物,然後連同精子直接打進卵子內,故此受精的那一刻,CRISPR-Cas9 複合物已經存在,可以立即進行修復工作,同時間複合物本質上不穩定,會慢慢自然消失,不用擔心生產或積聚過多 CRISPR-Cas9 複合物在細胞,導致不必要的基因突變。

至於鑲嵌情況的處理,由於精子和 CRISPR-Cas9 複合物是同一時間被放入卵子,很大機會在細胞受精、進行第一次分裂前,CRISPR-Cas9 複合物已替指定基因進行修復。研究團隊發現,42個成功的實驗胚胎當中,只有1個出現鑲嵌情況,這是十分高的成功率。相比之下,若受精18小時後才注入 CRISPR-Cas9 複合物,54個實驗胚胎當中,有13個出現鑲嵌情況,成功率相差甚遠。

技術新突破雖然令人雀躍,也引來一場道德爭議,有人擔心從此會出現「設計人類」,大家按喜好為下一代設計想要的能力或樣貌之類,比如變得聰明、眼睛顏色等等。但其實這新技術仍然跟「設計人類」有一段距離,因為實驗中研究員有提供修復用的 DNA template,當病變基因被移除後,細胞可以選擇用研究員提供的 DNA template 或媽媽的 DNA 作為修復時的藍本。若細胞選擇研究員提供的 DNA template,便意味著我們有更大的撑控,可以隨意加插人工設計的基因,然而,細胞選擇了使用媽媽的DNA作修復藍本,即是說,細胞傾向使用原有的基因,人類還未可以隨意操控生命啊。

References:

Cyranoski, D. 2016. CRISPR gene-editing tested in a person for the first time. Retrieved from http://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988

Winblad, N. & Lanner F. 2017. Nature. Biotechnology: At the heart of gene edits in human embryos. Retrieved from http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23533.html?foxtrotcallback=true

Ledford, H. 2017. Nature. CRISPR fixes disease gene in viable human embryos. Retrieved from
https://www.nature.com/news/crispr-fixes-disease-gene-in-viable-human-embryos-1.22382

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